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OS CAROTENÓIDES E A PREVENÇÃO DE DOENÇAS.

Abundantemente encontrados na natureza, os carotenóides desempenham alguns papéis fundamentais na saúde humana, reduzindo, inclusive, o risco de desenvolvimento de algumas doenças crônicas.

Carotenóides, carotenos e betacarotenos

Os carotenóides são uma família de compostos abundantemente encontrados na natureza, sendo os responsáveis pela cor da maioria das frutas e vegetais, a qual pode variar desde o amarelo até o vermelho vivo.

São tetraterpenóides de 40 carbonos unidos por unidades opostas no centro da molécula. Ciclização, hidrogenação, desidrogenação, migração de duplas ligações, encurtamento ou alongamento da cadeia, rearranjo, isomerização, introdução de funções com oxigênio ou a combinação destes processos, resultam na diversidade de estruturas dos carotenóides.

A cadeia poliênica pode ter de 3 a 15 duplas ligações conjugadas e o comprimento do cromóforo determina o espectro de absorção e a cor da molécula. Todas são baseadas em sete diferentes grupos terminais, dos quais somente quatro (b, e, k e y) são encontrados em carotenóides de vegetais superiores.

Os carotenóides compostos somente de carbono e hidrogênio são chamados de carotenos e os carotenóides oxidados, as xantofilas, apresentam grupos substituintes com oxigênio, como hidroxilas, grupos ceto e epóxi.

Os carotenos são pigmentos orgânicos responsáveis pelas cores amarela, vermelha, verde e alaranjada de vegetais, algas, fungos, gema de ovo e manteiga. Trata-se de substâncias essenciais para a manutenção da vida e impossível de serem sintetizadas por organismos vivos, sendo necessário adquiri-los através da alimentação. O número de carotenos encontrados na natureza é de aproximadamente 600, sendo o betacaroteno um dos mais importantes.

O betacaroteno apresenta uma estrutura formada por dois anéis hexagonais (não aromáticos) ligados através de uma longa cadeia, insolúvel em água e lipossolúvel (solúvel em gordura).São muito importantes para os seres vivos pelo fato de serem os precursores da vitamina A, ou seja, uma molécula de betacaroteno no organismo é quebrada dando origem a duas moléculas de vitamina A, essencial para a saúde dos olhos, dos cabelos, crescimento e desenvolvimento corporal, bem como de ação antioxidante (combate os radicais livres provenientes das reações bioquímicas da respiração celular que aceleram o envelhecimento dos tecidos). É encontrado em legumes e frutas amarelo-alaranjadas, como por exemplo, cenoura, abóbora, melão, mamão, manga, pêssego, laranja e milho; e em vegetais folhosos verdes escuros, como a couve, espinafre, chicória, brócolis, mostarda, agrião e folhas do nabo.

Nos alimentos consumidos por humanos centenas de carotenóides foram identificados, mas apenas alguns são ingeridos em quantidades significativas. Estes são principalmente provenientes de alimentos de origem vegetal, embora os alimentos de origem animal, especialmente leite, ovos, queijos, fígado, rins, gordura e alimentos processados, aos quais foram adicionados carotenóides por motivos estéticos, também possam trazer algum contribuição à saúde.

Principais carotenóides na dieta

Os carotenóides são amplamente encontrados em diversas frutas, legumes e verduras, com biodisponibilidades diferentes. Essa biodisponibilidade é afetada pelas características do próprio alimento e da sua matriz; pelo binômio tempo/temperatura; pelo tipo de calor empregado no processamento do alimento; e pela veiculação de potencializadores absortivos dos carotenóides.

As frutas apresentam carotenóides mais biodisponíveis do que as verduras; os legumes se mantêm intermediários. Matrizes de alimentos submetidas a triturações e homogeneizações mecânicas fornecem carotenóides mais biodisponíveis.

A biodisponibilidade de alimentos submetidos a uma temperatura de até 1000C por até uma hora é superior a dos alimentos crus, em alguns casos. Em contrapartida, ultrapassar esses extremos em tempo e temperatura pode resultar em uma resposta inversa, reduzindo a biodisponibilidade dos carotenóides presentes no alimento. A configuração molecular do carotenóide é modificada pelo excesso de temperatura, gerando isômeros menos biodisponíveis.

A maior biodisponibilidade de carotenóides dos alimentos é alcançada quando o calor úmido, ou seja, cozimento em água ou vapor, é empregado. O calor seco, ou seja, forno convencional ou frituras, não promove esse efeito.

Os ácidos graxos presentes nos óleos vegetais potencializam a biodisponibilidade de carotenóides dos alimentos.

Outros fatores menos diretamente associados ao preparo do alimento também afetam a biodisponibilidade dos carotenóides, como o tipo de carotenóide (os carotenos são relativamente menos biodisponíveis do que as xantofilas); a interação com outros carotenóides, que pode ocorrer durante os processos de absorção, metabolismo e/ou transporte dos carotenóides por meio de inibições e estímulos enzimáticos ou competições absortivas; o avanço da idade, especialmente quando associado à gastrite atrófica; a presença de infecção parasitária; e o estado nutricional.

Os principais carotenóides encontrados na dieta são o betacaroteno, o α-caroteno, a luteína, a β-criptoxantina, a zeaxantina e o licopeno.

O betacaroteno é uma das mais abundantes formas de carotenóides nos alimentos; é derivada das folhas verdes, onde funciona como um meio de transferência de foto energia e como foto protetor. Cenouras e óleo de palma vermelho (não refinado) são fontes importantes. Pêssegos, damascos, manga e mamão são as principais fontes nas frutas; as batatas doces (Ipomoea batatas) de polpaamarela/laranja, abóbora (Curcubitaceae) e mandioca (Manihot esculenta) são as principais fontes em algumas dietas. A maioria dos cereais apresenta muito pouco teor de betacaroteno, mas pequenas quantidades estão presentes no milho (Zea mays). O consumo diário pode variar de 0 a 15mg/dia, dependendo da quantidade e origem dos alimentos vegetais consumidos.

O α-caroteno é normalmente encontrado nas mesmas fontes que o betacaroteno, apresentando até 40% do conteúdo total de carotenóides.

A luteína apresenta como principais fontes na dieta humana os vegetais de folhas verdes. Legumes consumidos imaturos (ervilhas), frutos verdes (pimentão verde) e gema de ovo também são boas fontes. Trata-se de um diidroxi carotenóide e a presença dos grupos polares altera as suas propriedades, de modo que é facilmente separado dos carotenóides hidrocarbonetos. Embora presentes nas folhas na forma livre, é normalmente na forma de ésteres de acila (palmitato) que ocorre em frutos e flores.

A β-criptoxantina tem como principais fontes na dieta humana as frutas cítricas e o milho.

A zeaxantina é derivada principalmente do milho (Zea mays), como o seu nome sugere, embora sejam encontrados traços em muitos alimentos. É cromatograficamente difícil de separar de seu isômero, a luteína.

O licopeno tem como principal fonte alimentícia o tomate, embora também seja encontrado na melancia e na toranja rosa.

Outros alimentos, como salmão e crustáceos, contêm astaxantina e cantaxantina, bem como pequenas quantidades de outros carotenóides; os frutos vermelhos maduros de Capsicum spp contêm capsantina.

Embora, normalmente, uma fruta ou legume em particular possa conter uma quantidade dominante de um carotenóide específico, a seleção dos cultivares pode influenciar tanto a quantidade total como a relativa concentração de carotenóides. Por esse motivo, os dados de consumo a partir de estudos nutricionais devem ser tratados com cautela.Deve também ser notado que em todos os alimentos de origem vegetal que contem carotenóides, também haverá alguns metabólitos intermediários, como o fitoene e pequenas quantidades de outros carotenóides menores.

As ligações duplas conjugadas da molécula dos carotenóides, essenciais à sua função na planta, a torna suscetível a degradação oxidativa. Em geral, o carotenóide dentro da estrutura dos alimentos é relativamente estável, mas uma vez que a estrutura seja quebrada e os carotenóides expostos ao calor, luz, oxigênio, peróxidos, metais de transição e lipoxigenases, a estrutura é rapidamente degradada, levando a perda de cor (branqueamento) e função biológica.

Propriedades biológicas

O grande número de propriedades atribuídas aos carotenóides podem ser distribuídas em três categorias, ou seja, funções, ações e associações, úteis para se classificar as várias relações entre os carotenóides e os processos fisiológicos ou biológicos.

As funções podem ser definidas como os papéis essenciais que desempenham, ao menos sob determinadas condições; portanto, a ausência de carotenóides resulta, neste caso, em incapacidade fisiológica.

Já as ações podem ser consideradas fisiológicas ou farmacológicas, em decorrência da administração de carotenóides. Entretanto, a resposta, que pode ser benéfica ou não, não é essencial ao adequado funcionamento do organismo.

Finalmente, as associações definem as correlações entre os carotenóides e algum evento fisiológico ou biológico que possa ou não apresentar efetivamente uma relação causal.

Em animais e humanos, os carotenóides apresentam entre suas principais funções, a conversão em vitamina A e a proteção contra a foto-oxidação, esta última em decorrência de sua atuação como sequestradores de espécies reativas de oxigênio (EROs) e por interagirem sinergicamente com outros antioxidantes.

As ações biológicas dos carotenóides resultam, por exemplo, da sua capacidade antioxidante, atuação no sistema imune e aumento da densidade da mácula em primatas. Porém, estudos mais recentes demonstraram que os carotenóides também apresentam ações relacionadas ao controle

da expressão gênica, à regulação da comunicação e a proliferação celular e com a modulação de enzimas metabolizadoras de xenobióticos. Contudo, vale destacar que as diferentes ações biológicas destes compostos não ocorrem de forma isolada, mas sim em interação.

Como associações, pode-se ressaltar a redução dorisco de desenvolvimento de degeneração macular relacionada à idade, de catarata, de doenças cardiovasculares e de alguns tipos de câncer.

Estudos epidemiológicos apontam para a existência de uma relação positiva entre o maior consumo de carotenóides, com consequente aumento de suas concentrações plasmáticas e teciduais, e uma redução do risco de desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis.

Funções e ações

Funções e ações

Entre as funções exercidas pelos carotenóides está a atividade pró-vitamínica A e a proteção da pele. Para um carotenóide apresentar atividade pró-vitamínica A, o composto deve apresentar ao menos um anel β-ionona (trimetil ciclohexano conjugado) não substituído e uma cadeia lateral poliênica ligada. A outra extremidade da molécula pode variar quanto a estrutura cíclica ou acíclica e ser alongada, mas não encurtada a um fragmento poliênico contendo menos do que 11 carbonos. Por esta razão, nem todos os carotenóides apresentam função de pró-vitamina A, a qual consiste, na verdade, na principal função nutricional dos carotenóides.

A vitamina A é essencial aos processos normais de crescimento e desenvolvimento, proteção da pele, bom funcionamento do sistema imune e para a visão. Frequentemente, essas funções são atribuídas apenas aos carotenóides que apresentam função pró-vitamínica A, especialmente o α-caroteno, o betacaroteno e a β-criptoxantina.

O principal carotenóide com atividade pró-vitamínica A é o betacaroteno, que apresenta 100% de eficiência nessa conversão, uma vez que sua clivagem resulta, em última instância, em 2 moléculas de vitamina A.

A exposição da pele a raios solares ultravioleta (UV) do tipo A (UVA) e/ou B (UVB), bem como a emitidos no comprimento de onda na faixa da luz azul (430 a 500 nm), resulta em reações químicas e biológicas denominadas de estresse foto oxidativo. As biomoléculas celulares, como lipídios, proteínas e DNA, podem ser afetadas por danos foto oxidativos, o que resulta em eritema (vermelhidão), envelhecimento precoce da pele, desenvolvimento de foto dermatoses e câncer de pele. Compostos com função pró-vitamínica A exercem papel crítico na manutenção, crescimento e diferenciação epiteliais.

O betacaroteno é normalmente prescrito na forma de suplemento a portadores de protoporfiria eritropoiética, uma doença que tem como característica a fotossensibilidade incomum da pele. Esse carotenóide também é utilizado no tratamento de outras doenças induzidas ou agravadas pela exposição a raios UV, como urticária solar, erupções polimórficas, reações alérgicas a fármacos e lúpus eritematoso.

Estudos de intervenção indicam que suplementos ou dietas com alimentos que apresentam elevado conteúdo de carotenóides são eficientes em foto proteção sistêmica, avaliada como redução da sensibilidade na formação de eritema induzido por raios UV. O sucesso da intervenção depende da dose (acima de 20mg) e do tempo de administração, que deve ser superior a 10 semanas.

O aumento no consumo de alimentos com teor elevado de carotenóides pode contribuir para a

proteção contra raios UV durante toda a vida.

Por suas propriedades químicas e biológicas, outro carotenóide com função foto protetora é o licopeno. Quando administrado a indivíduos saudáveis, o licopeno de diferentes fontes (molho e suco de tomate, suco de cenoura enriquecido com licopeno e cápsulas de licopeno contendo betacaroteno) resultou em proteção da pele, avaliada por aumento da dose mínima de raios UV necessária para causar eritema.

Entre as principais ações exercidas pelos carotenóides está a capacidade antioxidante. Espécies reativas de oxigênio (EROs) são geradas endogenamente pelo metabolismo normal, por atividade física e pela alimentação. Essa situação pode causar danos oxidativos por meio de uma reação em cadeia que culmina em efeitos deletérios. Por exemplo, a reação de EROs com biomoléculas essenciais, como os lipídios, proteínas e DNA, acompanhada de eventos iniciadores, resulta em doenças crônicas não transmissíveis, como as oculares, cardiovasculares e o câncer. Consequentemente, antioxidantes alimentares com capacidade de inativar EROs resultam em proteção contra danos oxidativos e são considerados importantes preventivos.

Como os carotenóides são altamente hidrofóbicos, sua ação antioxidante ocorre em um ambiente lipofílico, como membranas celulares ou lipoproteínas. As reações antioxidantes, especificamente em membranas, podem ocorrer tanto na presença de carotenóides apolares (carotenos) como polares (xantofilas). A capacidade antioxidante dessas duas classes de carotenóides depende da sua localização na membrana. Assim, o betacaroteno e o licopeno são capazes de sequestrar EROs na porção hidrofóbica; já as xantofilas são mais efetivas na região polar, hidrofílica.

A eficácia dos carotenóides como antioxidantes depende do número de duplas ligações de sua estrutura. O mais eficiente é o licopeno, que representa aproximadamente 30% dos carotenóides totais do plasma. O alfa-caroteno, o betacaroteno, a luteína, a zeaxantina e a criptoxantina plasmáticas também apresentam, entretanto, pronunciada capacidade antioxidante.

Assim, os carotenóides exercem efeitos em biomarcadores de estresse oxidativo, reduzindo a oxidação da lipoproteína de baixa densidade (LDL) e aumentando a capacidade antioxidante total do plasma.

Estudos in vitro observaram que o betacaroteno incorporado à lipossomos é um efetivo inibidor da peroxidação lipídica induzida por agente químico oxidante. Apesar de testes in vitro indicarem que os carotenóides atuam como inibidores da peroxidação lipídica sob certas circunstâncias, em humanos essa ação ainda não está clara.

Os carotenóides também podem apresentar efeitos antioxidantes indiretos, via indução de enzimas de fase II. O controle transicional dessas enzimas é mediado, em parte, pelo elemento de resposta antioxidante (ERA).

Entretanto, como todos os antioxidantes, os carotenóides também podem exercer atividade pró-

oxidante em determinadas circunstâncias. Em particular, quando ocorre o consumo de doses elevadas e em condições de estresse oxidativo intensificado. Interações cooperativas entre o betacaroteno e outros antioxidantes são essenciais para determinar, em última instância, o efeito antioxidante/pró-oxidante desse carotenóide em cultura de células. A presença de outros antioxidantes como, por exemplo, a vitamina E, pode limitar o caráter pró-oxidante do betacaroteno. Em cultura de células neoplásicas de diferentes linhagens, a adição de vitamina E possibilitou a reversão completa dos efeitos pró-oxidantes desse carotenóide.

Os carotenóides também possuem ação de filtro da luz solar. A longa cadeia de ligações simples e duplas alternadas, comum a todos os carotenóides, lhes confere a capacidade de filtrar a luz visível. Essa propriedade é importante mais especificamente para os olhos, onde os carotenóides exercem a função de absorção da luz azul, o que resulta em proteção de estruturas essenciais contra danos oxidativos. A região da retina conhecida como mácula lútea é assim denominada devido a sua cor amarelada, resultante do acúmulo de luteína e zeaxantina. Esses carotenóides, que não podem ser sintetizados pelo organismo humano, devem ser obtidos a partir da alimentação. Fontes incluem gema de ovos, milho, suco de laranja, melão, pimenta e hortaliças verde-escuro, como couve, espinafre e brócolis.

A capacidade de filtrar a luz azul atribuída aos carotenóides foi classificada na sequência: luteína > zeaxantina > betacaroteno > licopeno. A identificação de subprodutos de oxidação de luteína e zeaxantina na retina humana e em outros tecidos oculares endossa o papel antioxidante de xantofilas no olho humano.

Um grupo específico de estudos a respeito dos carotenóides e das doenças oculares relacionadas à idade (Carotenoids in Age-Related Eye Disease Study - CAREDS) associou a catarata senil ao consumo e às concentrações plasmáticas de luteína e zeaxantina em mulheres inicialmente saudáveis, com mais de 50 anos. Mulheres com consumo elevado de luteína e zeaxantina tiveram menor prevalência de catarata do que mulheres com consumo reduzido desses carotenóides. Os resultados possibilitaram a conclusão de que dietas com teores elevados de carotenóides estão moderadamente associadas à redução da prevalência de catarata nessa população.

Uma das ações mais abordadas na literatura em relação aos carotenóides é a sua capacidade de modulação da expressão gênica. Nesse sentido, a tecnologia genômica pode contribuir para a elucidação dos efeitos dos carotenóides em benefício da saúde humana. Esse entendimento torna-se necessário ao estabelecimento de biomarcadores de efeito, ainda em estágios iniciais das doenças.

Estudos revisaram a aplicação da genômica funcional na avaliação dos riscos e benefícios que o betacaroteno pode acarretar à saúde humana. Entre os genes mais estudados, estão os que codificam para as enzimas metabolizadoras de xenobióticos, as quais são responsáveis pela destoxificação de compostos nocivos ao organismo. Alguns estudos sugerem que essa atividade está relacionada aos efeitos antineoplásicos dos carotenóides. Estudos em cultura de células de mama e de fígado observaram a ação de carotenóides em nível de transcrição. Nesse sentido, o licopeno induziu a expressão de enzimas destoxificadoras, via estimulação do sistema de transcrição ativado pelo ERA. Outra enzima que parece ser regulada por carotenóides é a 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) redutase, fundamental à síntese do colesterol em tecidos de origem animal e de carotenóides em tecido vegetal. A administração de betacaroteno a ratos reduziu a expressão dessa enzima no fígado dos animais. Além disso, o betacaroteno e o licopeno suprimiram a síntese celular do colesterol em cultura de macrófagos. Esses dados foram confirmados in vivo, com a suplementação de voluntários saudáveis com licopeno, o que resultou em 14% de redução de LDL-c. Os autores do estudo sugeriram que esse efeito ocorreu graças a capacidade desses carotenóides de inibir a atividade da HMGCoA redutase.

Outra importante ação dos carotenóides está relacionada à resposta imune. O sistema imune está associado à patogenia de doenças crônicas não transmissíveis. Nesse sentido, a ação protetora dos carotenóides pode estar relacionada às atividades imunomoduladoras. Uma extensa revisão a respeito dos carotenóides e o sistema imune observou que esses compostos estão envolvidos com a atividade de imunoglobulinas, com a linfoblastogênese, atividade citotóxica de linfócitos e produção de citocinas.

O aumento de atividade de células natural killer foi observado em pacientes suplementados com

betacaroteno, quando comparados àqueles do grupo controle. A suplementação de homens com betacaroteno (suco de cenoura), licopeno (suco de tomate) ou luteína (suco de espinafre) resultou em aumento da proliferação de células T. O estudo também observou os efeitos da suplementação de voluntários, submetidos previamente a um período de dieta restrita em carotenóides, durante 2 semanas, com os sucos citados anteriormente.

Os autores observaram que a restrição reduziu a proliferação de células sanguíneas mononucleadas. Além disso, a suplementação com suco de tomate não reverteu esse quadro, porém aumentou a secreção de interleucinas. Já os sucos de cenoura e espinafre não apresentaram, nesse sentido, efeitos pronunciados.

A suplementação de voluntários tabagistas com betacaroteno resultou em aumento das concentrações plasmáticas do carotenóide e consequente indução da proliferação de linfócitos, quando comparados ao grupo placebo. Em outro estudo com esse mesmo carotenóide, agora com voluntários não tabagistas, constatou-se melhora da resposta imune avaliada pelo aumento da secreção de citocinas. Entretanto, carotenóides sem atividade pró-vitamínica A, como o licopeno e a luteína, não apresentaram capacidade de modulação do sistema imune. O mesmo grupo de autores não observou efeitos no sistema imune de idosos, após suplementação com licopeno ou betacaroteno.

Levando-se em consideração que a vitamina A é um nutriente imunomodulador, sugere-se que os efeitos dos carotenóides descritos anteriormente possam ocorrer após seu metabolismo e conversão em vitamina A, especialmente pela mediação das respostas via receptores do ácido retinóico.

A maioria das evidências da literatura têm como foco o betacaroteno, porém, carotenóides que não apresentam atividade pró-vitamínica A, como luteína, zeaxantina, cantaxantina e licopeno,

parecem também exercer efeitos no sistema imune.

Os carotenóides influenciam ainda a resposta imune graças a sua capacidade de conferir fluidez

à membrana celular, ou por sequestrarem EROs. Contudo, as ações desses compostos no sistema imune dependem de um tênue equilíbrio entre o tipo celular envolvidoecaracterísticasdo carotenóide, como sua estrutura e concentração plasmática.

Por fim, a comunicação celular é outra ação atribuída aos carotenóides. Junções comunicantes do tipo hiato (JCH,doinglês, gap junctions) constituem canais de comunicação célula-célula, formados por proteínas denominadas conexinas, responsáveis pela troca de compostos de baixo peso molecular, como nutrientes e moléculas de sinalização. Virtualmente, todas as neoplasias humanas são deficientes em comunicação celular, e sua restauração, via aumento da expressão de proteínas conexinas, reduz neoplasias. Assim, a função de indução da comunicação celular pelos carotenóides pode ser discutida no contexto de suas ações promotoras da saúde humana.

Nesse sentido, o betacaroteno mostrou-se eficiente na indução de JCH em cultura de fibroblastos. Os autores constataram uma fraca correlação entre a capacidade antioxidante dos carotenóides e sua atividade nas JCH, sugerindo que seu efeito quimiopreventivo possa estar relacionado a esses dois mecanismos, porém de forma independente. Esses dados confirmam os

achados de outros estudos que observaram, também in vitro, que a atividade inibidora da transformação neoplásica de células 10T1/2 pelos carotenóides α-caroteno e betacaroteno, cantaxantina, luteína e licopeno, está relacionada à indução da comunicação celular e da inibição da peroxidação lipídica. Essas ações apresentaram uma fraca correlação.

Em cultura de células de câncer de mama tratadas com licopeno, observou-se aumento da expressão de conexinas, tanto em nível de RNAm, quanto de proteína. O betacaroteno e a astaxantina também foram capazes de aumentar a expressão de conexinas em cultura de fibroblastos.

O aumento das JCH, induzido pelo tratamento com carotenoides, pode estar relacionado à indução da expressão de genes e ao consequente aumento das proteínas conexinas. Nesse sentido, um dos poucos trabalhos da literatura realizado in vivo demonstrou a capacidade do betacaroteno de modular a expressão de genes que codificam para a conexina 43 em fígado de ratos, submetidos a modelo de diferenciação hepática. Esse resultado indica que o betacaroteno está relacionado com o processo de diferenciação celular, via modulação da expressão de conexinas. Essa função parece ser independente da capacidade antioxidante ou da função de pró-vitamina A dos carotenóides.

Atuação na prevenção de doenças

Pesquisas têm demonstrado que os carotenóides atuam como antioxidantes, protegendo as células dos danos oxidativos e, consequentemente, reduzindo o risco de desenvolvimento de algumas doenças crônicas.

O betacaroteno e outros carotenóides foram reconhecidos no século XX como as principais fontes de vitamina A. Mais recentemente, efeitos benéficos dos carotenóides contra câncer, doenças do coração e degeneração macular foram reconhecidos e estimularam intensas pesquisas sobre o papel desses compostos como antioxidantes e como reguladores da resposta do sistema imune.

O licopeno, por exemplo, caroteno presente no tomate e em produtos derivados, previne a oxidação do LDL e reduz o risco de desenvolvimento de arteriosclerose e doenças coronárias. Estudos demonstraram que o consumo diário de produtos à base de tomate proporciona quantidades suficientes de licopeno para redução substancial da oxidação do LDL. Os estudos relataram ainda que a absorção do licopeno advindo de produtos processados de tomate é mais eficiente do que a absorção do composto no produto in natura, pois durante o processamento térmico o licopeno ligado quimicamente a outros compostos é convertido em uma forma livre e mais facilmente absorvível. Outras pesquisas sugerem que o licopeno pode reduzir o risco de câncer de próstata, pulmão, pele e bexiga.

Evidências epidemiológicas também sugerem que a ingestão de betacaroteno pode inibir determinados tipos de câncer e doenças mediadas por radicais livres. A capacidade dos carotenóides como agente quelante do oxigênio singlete molecular é bem conhecida. Assim como a prevenção do câncer, o potencial antioxidante dos carotenóides pode ser útil na inibição de outras doenças provocadas pela ação dos radicais livres.

O oxigênio singlete pode ser formado pela transferência de energia eletrônica de um composto em um estado excitado para o oxigênio triplete. Em sistemas biológicos, moléculas como porfirinas, clorofilas e riboflavina podem levar a formação de 1O2, acarretando efeitos deletérios, como alteração do DNA e peroxidação de lipídios. Uma vez formado, o carotenóide no estado excitado pode facilmente retornar ao estado fundamental, dissipando energia na forma de calor. Estudos sobre o tema revelam que a capacidade de um determinado carotenóide em quelar o 1O2está relacionada com o número de duplas ligações conjugadas e aos grupos ligados às extremidades da cadeia.

As reações dos carotenóides com radicais livres levam a transferência de elétrons ou possíveis reações adicionais. A reação do carotenóide em estado excitado com uma molécula de oxigênio pode levar a formação de um peróxido. O betacaroteno pode agir como um pró-oxidante em altas pressões de oxigênio e altas concentrações do carotenóide.

Uma vez que os carotenóides em sistemas biológicos estão sempre associados com outros sistemas de óxido-redução, a interação com outros antioxidantes pode gerar efeitos sinergéticos. A estrutura dos carotenóides exerce grande influência sobre a atividade antioxidante. A cataxantina e a astaxantina, por exemplo, apresentam melhor atividade antioxidante do que o betacaroteno ou a zeaxantina. A atividade antioxidante aumenta com o aumento do número de duplas ligações conjugadas, grupos cetona e presença de anéis ciclopentano em sua estrutura.

Os carotenóides possuem efeito destacável na resposta imune e na comunicação intracelular, bem como apresentam efeitos benéficos contra doenças relacionadas ao envelhecimento. Além disso, em associação com outros componentes de frutas e vegetais os carotenóides apresentam efeito protetor contra algumas doenças crônicas. Por exemplo, o efeito sinergético entre o betacaroteno e as vitaminas C e E foi observado na proteção celular, decorrente da capacidade do betacaroteno em destruir os radicais livres e reparar os radicais de tocoferol produzidos pela ação do α-tocoferol.

Os carotenóides e a visão

O olho é o único tecido humano onde foi demonstrado que existem proteínas específicas relacionadas aos carotenóides.

A degeneração macular relacionada à idade (DMRI) é uma das principais causas de cegueira irreversível em indivíduos saudáveis. A retina do olho contém duas xantofilas, luteína e zeaxantina em proporções iguais, embora a zeaxantina seja encontrada principalmente na região macular e a luteína em toda a retina. Sua função é a de foto proteção, uma vez que pode extinguir o oxigênio singlete e inativar moléculas triplete, produzidas pela luz, reduzindo o estresse oxidativo das proteínas do olho.

Pesquisas comprovaram a associação entre baixos níveis de luteína e zeaxantina no olho (densidade do pigmento macular) e risco de DMRI. Uma pesquisa realizada pela Florida International University, em Miami, Estados Unidos, estudou a retina de doadores e mediu a quantidade de luteína e zeaxantina. As menores concentrações de luteína e zeaxantina foram encontradas na retina de doadores com DMRI. Os pesquisadores reportaram uma associação inversa entre DMRI e densidade do pigmento macular. Foi demonstrado que a redução da densidade do pigmento macular nos doadores com DMRI estava associada com a baixa concentração de luteína e zeaxantina.

A densidade do pigmento macular é, em última análise, dependente da dieta ou ingestão diária de luteína e zeaxantina. Os estudos mostraram que a maioria das pessoas apresenta aumento da densidade do pigmento macular quando consomem grandes quantidades de luteína ou zeaxantina.

Outra pesquisa, realizada pela University Medical Center, em Utrecht, na Holanda, estudou a influência da luteína sobre a pigmentação macular. O pigmento macular pode proteger contra a degeneração macular senil. Esse estudo teve como objetivo determinar a extensão de mudanças na densidade do pigmento macular como consequência de uma suplementação com luteína. Concluiu-se que a suplementação com luteína aumentou significativamente a densidade da pigmentação macular. Os resultados foram obtidos analisando os mapas de refletância com oftalmoscópio a laser.

Uma outra pesquisa realizada pela Florida International University acompanhou dois pacientes que receberam um suplemento de 30mg/dia de luteína por 140 dias. A densidade de seus pigmentos maculares começou a aumentar após 20 dias. O aumento médio foi de 39% e 21%. A quantidade de radiação ultravioleta azul que chegava aos fotorreceptores foi reduzida em 30% a 40%.

Outro estudo, publicado pela revista Optometry, relatou que após nove semanas de suplementação de luteína (40mg/dia), seguidas de 20mg/dia, houve melhora na acuidade visual (em média 0,7dB) e na área visual média (0,35dB).

A ingestão diária de um suplemento contendo alta dose de luteína mostrou que após a interrupção dessa suplementação diária a densidade do pigmento macular continuou elevada durante meses após a concentração plasmática já ter voltado aos níveis originais. Ficou claro que o olho tem maior capacidade de acumulação e retenção de luteína e zeaxantina.

Dois estudos epidemiológicos examinaram a correlação que existe entre a ingestão de luteína e zeaxantina e o risco de DMRI. O EDCC (Eye Disease Case-Control Study) examinou 391 pacientes com DMRI e 578 controles. O primeiro relatório desse estudo mostrou que o risco de DMRI era significantemente mais baixo com o aumento da concentração de luteína e zeaxantina no soro sanguíneo. Em um segundo relatório, observou-se que as pessoas com maior ingestão de luteína e zeaxantina (5.757mcg/dia) apresentavam risco de DMRI significativamente mais baixo do que as do primeiro grupo (1.211mcg/dia).

Estudos demonstraram que uma pequena melhora é obtida quando existe uma suplementação alimentar com luteína, 2mg a 4mg diárias, e vitamina A. Alem desses, a vitamina C, a vitamina E e o zinco também protegem a retina da degeneração macular. A luteína é indicada como suplemento nutricional e preventivo das degenerações oculares, como degeneração macular e retiniana. Sua aplicação não só evita a formação de lipoperóxidos originários da degradação de lipoproteínas e seus derivados aldeídicos tóxicos, como a lipofuscina. Além disso, ajuda a proteger contra a incidência dos raios ultravioleta aos fotorreceptores, preservando e melhorando a acuidade visual, conforme apresentado por ampla literatura científica.

A luteína e a zeaxantina também contribuem para diminuir o risco de catarata. A relação entre o consumo de antioxidantes e a incidência de catarata nuclear foi avaliada em um estudo que envolveu 1.354 adultos, de 43 a 84 anos de idade, durante um período de sete anos. A opacidade nuclear foi mensurada em uma escala ordinal de 5 pontos, usando fotografias do cristalino. Um questionário sobre hábitos alimentares foi aplicado a todos os participantes. Durante o período, 246 indivíduos desenvolveram catarata nuclear em ao menos um dos olhos. O estudo constatou que pessoas que consumiram a maior quantidade de luteína apresentaram 50% menos chances de desenvolver catarata (índice de 95% de confiança).

Os carotenóides e o câncer

Existem aproximadamente 600 carotenóides encontrados na natureza, os quais são constituídos por dois grandes grupos denominados carotenos, que consistem em hidrocarbonetos puros; exantofilas, hidrocarbonetos que possuem grupos funcionais oxigenados. Desses, 40 podem ser encontrados nos alimentos e, como resultado de uma absorção seletiva do trato gastrintestinal, apenas 14 carotenóides são biodisponíveis, apresentando-se de forma quase ilimitada. Entre eles estão o betacaroteno, o α-caroteno, a luteína, a zeaxantina e o licopeno, carotenóides amplamente estudados, além da β-criptoxantina, fucoxantina, astaxantina, crocetina, capsantina e fitoeno, carotenóides muito promissores no que se refere a proteção contra o câncer.

Como precedente essencial à análise do efeito dos carotenóides sobre o desenvolvimento do câncer, são apresentados alguns biomarcadores que se encontram relacionados tanto à expressão das respostas quanto aos efeitos pesquisados. O estresse oxidativo representa uma dessas respostas e é caracterizado por uma intensa sobrecarga de radicais livres, que pode ser extremamente lesiva às estruturas celulares, com consequências tumorogênicas. A lesão oxidativa de material genético também possui estreita relação com a tumorogênese e pode ser utilizada como indicador do efeito dos carotenóides sobre o desenvolvimento do câncer.

Entre os biomarcadores mais comumente utilizados pelos estudos experimentais estão o malondialdeído, a taxa de oxidação da lipoproteína de baixa densidade (low density lipoprotein - LDL), a 8-epiprostaglandina F2a (8-EPG) urinária e os anticorpos séricos para LDL oxidado (Ab-oxLDL), como indicadores do estresse oxidativo (este último um indicador inverso) e a 8-hidroxi-2'-deoxiguanosina (8-OHdG) e o número de quebras da fita do ácido desoxirribonucléico (DNA) linfocítico, como indicadores de lesão de material genético. Dessa forma, um maior número de quebras de fita do DNA linfocítico ou uma taxa de oxidação da LDL mais elevada, por exemplo, configuram uma situação desfavorável à proteção contra o desenvolvimento do câncer.

Um estudo alimentar randomizado controlado, com 103 adultos saudáveis com idades superiores a 21 anos, os quais foram aleatoriamente alocados em diferentes grupos, foi realizado para estudar a relação entre a alimentação, o estresse oxidativo e a lesão genética. No estudo, o grupo controle recebeu uma dieta típica dos Estados Unidos; o outro grupo recebeu a dieta denominada Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH), rica em frutas, legumes, verduras e laticínios, com reduzidas quantidades de gordura, incluindo cereais integrais, aves, peixes e frutos oleaginosos, e reduzida em carne vermelha, doces, bebidas contendo açúcar, gordura saturada, gordura total e colesterol. Os participantes concordaram em consumir apenas o que lhes fosse oferecido e nada mais, por um período de três meses. O estudo demonstrou que o consumo da dieta DASH reduziu o estresse oxidativo e resultou em aumento da concentração sérica de antioxidantes e de Ab-oxLDL.

Comparando grupos com média de consumo de 3,6 porções contra 12,1 porções de frutas, legumes e verduras, o estudo demonstrou que dietas ricas em frutas, legumes e verduras (>10 porções) exerceram atividade antioxidante in vivo, por meio de redução significativa (p<0,01) em 16,5% de produtos da oxidação do DNA, após duas semanas de intervenção. No grupo de baixo consumo desses alimentos, essa redução foi praticamente ausente. Com relação a 8-EPG urinária, o resultado do estudo apresentou redução superior no grupo que consumiu mais frutas, legumes e verduras. Adicionalmente, indivíduos que apresentaram os maiores incrementos em carotenóide sérico também experimentaram as maiores reduções em marcadores de lesão oxidativa.

Um estudo experimental com seres humanos, não fumantes, com idades entre 27 a 40 anos, observou que frutas, legumes e verduras, como espinafre, cenoura e tomate, possuem efeito protetor contra o câncer, exercido pelos carotenóides por meio da redução de lesões ao DNA, identificadas tanto pela redução da oxidação das bases pirimidínicas do DNA, quanto pelo menor número de quebras de fitas do DNA linfocítico; esse efeito também pôde ser evidenciado em outro estudo por meio da suplementação com purê de tomate. Observações como essas sugerem que dietas com altas concentrações de licopeno podem diminuir o risco de doenças crônicas por meio da redução da lesão oxidativa ao DNA. Além disso, a maior concentração de licopeno sérico e a suplementação de betacaroteno também estão associadas a maior velocidade de reparo de danos do DNA.

Uma análise do consumo de frutas, legumes e verduras entre mulheres e os índices de lesão oxidativa do DNA e a peroxidação lipídica, identificaram uma correlação negativa entre essas variáveis, indicada pela redução dos níveis orgânicos de 8-OHdG e 8-EPG entre as blocagens com elevado consumo de frutas, legumes e verduras.

Pesquisas controversas quanto a associação entre o consumo de frutas, legumes e verduras e a maior proteção contra o desenvolvimento de câncer são inexpressivas. A literatura revela que a consensual idade tem prevalecido e tem sido sustentada por conclusões bastante convergentes, as quais, inclusive, têm justificado e subsidiado uma série de estratégias e ações em todo o mundo voltadas ao estímulo do consumo de frutas, legumes e verduras.

Segundo pesquisas, o betacaroteno também apresenta poder quimiopreventivo. Inicialmente, existiam dúvidas se este estaria realmente associado ao betacaroteno exclusivamente ou se deveria ser atribuído a sua conversão em vitamina A que, por sua vez, promoveria a ação. Posteriormente, os estudos revelaram que o betacaroteno não só possuía uma ação exclusiva, como é mais potente do que a promovida pela vitamina A.

Contudo, quatro estudos experimentais realizados em grandes populações, o alpha-Tocopherol Beta-Carotene(ATBC) Cancer Prevention Study; o Beta-Carotene and Retinol Efficiency Trial (CARET); o Physician’s Health Study(PHS); e o Skin Cancer Prevention Study (SCPS), não apresentaram resultados significativos no que se refere a redução do risco de câncer relacionada à ingestão de suplementos de betacaroteno. Além disso, o tabagismo (mais de 20 cigarros por dia) e o consumo de álcool superior a 11g de etanol diário indicaram maior risco de desenvolvimento de câncer entre os que receberam o suplemento, de acordo com o ATBC e o CARET.

No entanto, a pesquisa dos possíveis interferentes e implicações bioquímicas desses resultados conduzem a ponderações sobre essas conclusões. Para tanto, se faz necessário conhecer a dinâmica de atuação do betacaroteno como composto quimiopreventivo para que sejam eliminadas possibilidades de interferências bioquímicas.

A pressão de oxigênio (pO2) nos tecidos é um dos interferentes da atuação antioxidante do betacaroteno. Inicialmente, foi atribuída ao betacaroteno uma atividade pró-oxidante, ou seja, de promoção da oxidação, ao invés de proteção contra essa oxidação, quando este atuava em tecidos sob tensões de oxigênio muito elevadas; entretanto, estudos posteriores mais detalhados observaram que ocorre apenas um decréscimo da ação antioxidante pelo processo de auto-oxidação do betacaroteno. A partir dessas observações, concluiu-se que seria importante, nesses casos, utilizar a vitamina E em associação, uma vez que esta atua eficazmente em tecidos sob altas tensões de oxigênio.

A concentração de betacaroteno também influencia na sua ação antioxidante, de modo que concentrações superiores a 4-5 µM prejudicam sua habilidade protetora e/ou a revertem em pró- oxidativa, neste último caso podendo, inclusive, promover lesão de material genético. A demonstração desse efeito reverso por diversos estudos indica que suplementações com altas doses de micronutrientes devem ser atentamente acompanhadas pelos estudos, como em qualquer intervenção farmacológica.

Por outro lado, sob condições fisiológicas de pO2 e adequadas concentrações plasmáticas (1 a 4-5 µM), o betacaroteno é capaz de prevenir danos celulares, diminuir os níveis de espécies de oxigênio reativas no meio intracelular, reduzindo os riscos de lesão de material genético, epromover ação antioxidante em células pulmonares expostas a nitrosaminas específicas do tabaco.

As possíveis interveniências e interações ocorridas nos experimentos anteriormente citados tornam-se mais claras após estudos mais detalhados sobre o efeito do betacaroteno. Essas pesquisas permitiram, inclusive, conduzir a um questionamento dos resultados de alguns desses estudos, como o ATBC, por exemplo, que apesar de fornecer uma suplementação (20mg por dia) que a princípio não implicaria em concentrações plasmáticas com consequência tecidual pró-oxidante, encontrou níveis plasmáticos mediano e máximo entre a população estudada iguais a 5,59 e 8,38 µM, respectivamente. Esses valores superam o limite de 4-5 µM, bem como indicam que a maior parte da população ultrapassou a faixa de ingestão de 20mg a 25mg, e que a partir dos quais, o betacaroteno passaria a atuar como pró-oxidante, levando a desfechos como o encontrado. Esses resultados demonstram ausência de proteção e, inclusive, aumento do risco de desenvolvimento de câncer, nesse caso de pulmão, entre fumantes. Isso ocorreu porque a ingestão de betacaroteno foi controlada apenas pela suplementação, desconsiderando a ingestão adicional por meio da alimentação. Houve, portanto, superdosagem, comprometendo a atuação do betacaroteno e, consequentemente, interferindo nos efeitos da causalidade pesquisada. Uma outra explicação para o efeito reverso observado nesses estudos envolve a competição pela absorção com outros micronutrientes lipossolúveis em situações em que o betacaroteno se encontra em altas concentrações. É importante observar a curva de distribuição da população estudada, separando o efeito interveniente que se concentra entre os indivíduos que apresentaram níveis elevados (>4-5 µM) de betacaroteno sérico.

Efeitos reversos resultam de níveis de ingestão de betacaroteno que são impraticáveis exclusivamente por meio da alimentação. Não há evidências que justifiquem a necessidade de supressão ou alerta sobre o consumo de alimentos ricos em betacaroteno.

Já o alfa-caroteno apresenta ação na multiplicação celular. A regulação da multiplicação celular deve estar extremamente afinada para que não haja o desencadeamento de uma desordenação desse processo, o que pode resultar no desenvolvimento do câncer. No estágio conhecido como G1, é definido se o ciclo celular segue para uma nova mitose ou cessa. O gene TP53, também conhecido como o gene supressor da tumorogênese humana, desempenha papel determinante nesse controle, pois é responsável pela expressão da proteína p53, que atua nesse estágio promovendo a cessação do ciclo de multiplicação celular, evitando que as células se reproduzam desordenadamente. Diversos polimorfismos que envolvem esse gene já foram identificados e podem comprometer essa regulação. O α-caroteno é descrito como supressor da tumorogênese na pele, no pulmão, no fígado e no cólon, demonstrando, inclusive, atividade de supressão superior a promovida pelo betacaroteno; age promovendo a cessação do ciclo de multiplicação celular de forma análoga a ação da proteína p53. Sua atuação pode ser identificada tanto no estágio de iniciação quanto na promoção do câncer.

Experimentos em blocagem, conduzidos com ratos induzidos ao câncer de pele, identificaram que o grupo de animais que recebeu suplemento de alfa-caroteno apresentou, em média, apenas 0,3 tumores por rato teste, o que representou uma diferença significante, quando comparados ao grupo controle (3,7 tumores por rato), ao passo que o grupo que recebeu o suplemento de betacaroteno não apresentou variação significativa do número médio de tumores por rato em relação ao grupo controle. O mesmo experimento, conduzido com ratos com alta incidência de tumores hepáticos espontâneos (Male C3H/He), identificou uma diferença ainda mais significante, apesar de menos relevante, apresentando uma média de 6,3 tumores por rato no grupo controle, contra 3,0 no grupo que recebeu alfa-caroteno. Novamente, o betacaroteno, apesar de ter reduzido o número de tumores, não superou o alfa-caroteno e não apresentou diferença significante em comparação ao grupo controle.

O material genético e a regulação da multiplicação celular representam pontos de entrada cruciais para o desenvolvimento do câncer; assim, a possibilidade de interferir positivamente nesses pontos confere ao alfa-caroteno atribuições decisivas à proteção contra o desenvolvimento de diversos tipos de câncer, mesmo os que, a priori , estariam mais fortemente associados a fatores de risco de natureza não dietética, como o câncer de pele.

Estudos realizados com ratos induzidos ao câncer de pele também demonstraram que o grupo suplementado com luteína, carotenóide formado por uma molécula de alfa-caroteno e dois radicais hidroxila, tiveram incidência significantemente menor, quando comparados ao grupo que não recebeu o suplemento, bem como evidenciaram ação anticarcinogênica relacionada tanto à iniciação quanto à promoção.

Quanto a zeaxantina, carotenóide constituído por uma molécula de betacaroteno adicionada de duas hidroxilas, foram descritas ações supressoras e antimetastáticas. Adicionalmente, a zeaxantina, assim como a luteína, exerce excelente atividade antioxidante, especialmente em meios lipossolúveis.

Outro carotenóide que se destaca na prevenção do câncer é o licopeno, amplamente descrito como o mais potente dos carotenóides no que se refere a ação antioxidante.

Estudos epidemiológicos retrospectivos e prospectivos sugerem uma associação entre o consumo de tomate e seus derivados (ingestão de licopeno) e os níveis de licopeno sérico, com a redução do risco de câncer, principalmente de próstata e pulmão.

Estudos demonstraram que a ingestão de carotenóides do tomate melhora o sistema de defesa antioxidante dos linfócitos, reduzindo a lesão ao DNA.

Uma análise de duas coortes prospectivas, uma durante 10 anos, composta por 51.529 homens com idades entre 40 e 75 anos a partir de 1986; e outra durante 12 anos, composta por 121.700 enfermeiras com idades entre 30 e 55 anos, demonstraram que a ingestão de licopeno avaliada por um questionário de frequência de consumo alimentar reduziu significativamente o risco de câncer de pulmão.

Experimentos de indução de câncer de pulmão de dois estágios em ratos apresentaram atividade antitumorogênica atribuída ao licopeno, evidenciada por uma diferença significante entre a quantidade média de tumores por rato no grupo que recebeu o licopeno e no grupo controle. O mesmo experimento direcionado à indução de câncer de fígado também indicou diferenças significantes com o grupo controle apresentando, em média, 8,5 tumores por rato contra 2,1 do grupo suplementado. A repetição do mesmo estudo experimental utilizando ratos Male C3H/He identificou uma diferença ainda mais significativa e relevante para o câncer de fígado espontâneo, uma média de 7,7 tumores por rato entre o grupo controle, contra 0,9 do grupo suplementado.

Verificações das possibilidades anticarcinogênicas do licopeno devem ser tratadas com muita cautela, especialmente quando são traduzidas à população como recomendação, visto que melhores resultados têm sido atribuídos à ingestão de produtos derivados do tomate, os quais, muitas vezes, contêm excessivas quantidades de sódio. Dessa forma, recomendações que visam a garantia de um ambiente bioquímico celular mais protegido contra agentes cancerígenos podem induzir à carcinogênese por outras vias, a partir, por exemplo, da agressão a mucosa gástrica provocada pelo excesso de sódio.

Apesar dos diversos mecanismos de atuação demonstrados, a fundamental atribuição protetora conferida ao licopeno está associada ao seu destacado poder de reação com o oxigênio singlete. Outros carotenóides, como a β-criptoxantina, a fucoxantina, a crocetina, a capsantina e o fitoeno apontam para um potencial promissor.

Vale ressaltar que tem se tornado cada vez mais evidente que respostas de proteção não estão exclusivamente associadas a um único fator, mas a presença de múltiplos fatores atuando de forma articulada e/ou sinérgica, o que reforça a importância da variedade na composição das refeições e expõe as limitações de proposições que valorizam, mais exclusiva e isoladamente, um ou outro componente específico da alimentação.

Os carotenóides e as doenças cardiovasculares

A aterosclerose e suas complicações podem ter como consequências a cardiopatia isquêmica crônica, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular encefálico, encefalopatia isquêmica, aneurismas de aorta, entre outras complicações. Algumas condições predisponentes para a aterosclerose como dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes e tabagismo estão associadas à disfunção endotelial, o que explica, em parte, porque essas condições são fatores de risco e promovem o desenvolvimento, progressão e complicações da aterosclerose.

Os níveis de colesterol plasmático, o estresse oxidativo induzido pelas espécies reativas de oxigênio e a oxidação de LDL, tem sido considerados parte importante na etiologia dessa doença. De acordo com essa hipótese, macrófagos dentro da parede do vaso arterial fagocitam a LDL oxidada e iniciam o processo da formação da placa. O aumento de espécies reativas de oxigênio inativam a produção de óxido nítrico, o qual acelera o fenômeno patológico chamado disfunção endotelial, cuja alteração é o passo inicial na patogênese da aterosclerose.

A vasodilatação endotélio-dependente deficiente reflete em importantes alterações da função endotelial, uma vez que na presença de alguns fatores de risco, ocorre a lesão endotelial, fazendo com que haja a perda da ação protetora do endotélio, causando aumento na propensão para vasoconstrição, inflamação e proliferação na parede do vaso.

A morbidade e mortalidade cardiovascular podem diminuir através da redução dos níveis de inflamação crônica e estresse oxidativo, que é parte importante da etiologia das doenças crônicas, como as doenças cardiovasculares. Dessa forma, dietas ricas em frutas e verduras têm sido associadas à menor incidência dessas doenças, efeito se dá, em parte, devido ao consumo de alimentos ricos em antioxidantes.

Os carotenóides são conhecidos compostos lipossolúveis, encontrados principalmente em frutas e legumes. Vários efeitos biológicos têm sido atribuídos aos carotenóides. Um possível mecanismo de ação dos carotenóides é descrito através de sua atividade antioxidante, mas outros mecanismos podem também contribuir para seus efeitos benéficos.

A recomendação dietética atual para aumentar o consumo de frutas e vegetais ricos em antioxidantes tem gerado interesse no papel do licopeno na prevenção de doenças. Algumas pesquisas demonstraram os efeitos do licopeno na proteção contra as doenças cardiovasculares, bem como estudos prospectivos mostraram a associação entre os níveis plasmáticos de licopeno e um menor risco de doença cardiovascular, rigidez arterial, velocidade de onda de pulso, marcadores de estresse oxidativo, inflamação e disfunção endotelial.

O modo de ação do licopeno é atribuído aos seus efeitos na saúde cardiovascular, além da ação protetora contra o câncer de próstata. Estudos associaram o alto consumo de licopeno a diminuição do risco de doença cardiovascular, incluindo aterosclerose e infarto do miocárdio.

A etiologia da doença cardiovascular está relacionada com o estresse oxidativo, processo inflamatório, disfunção endotelial e subsequente remodelamento vascular. Estudos observaram o papel desempenhado pelo licopeno na diminuição do estresse oxidativo, em particular na prevenção da oxidação da LDL colesterol. Partículas oxidadas de LDL disparam uma série de eventos que conduzem a processos inflamatórios, formação de células espumosas, estrias gordurosas e placa, lesões ateroscleróticas e ruptura de placa. Além disso, partículas de LDL oxidadas prejudicam a função endotelial pela inibição da liberação de óxido nítrico, um importante relaxante dos vasos sanguíneos e isso influencia a pressão arterial. Como o licopeno é transportado principalmente nas lipoproteínas de baixa densidade, acredita-se que haja a proteção contra a oxidação do LDL. O licopeno pode ter efeito inibindo a síntese de colesterol, que pode melhorar a degradação do LDL. Alguns, mas não todos os estudos com intervenção dietética envolvendo alimentos contendo licopeno ou a suplementação de licopeno, têm mostrado potencial na melhora em curto prazo na oxidação do LDL.

Além das suas propriedades antioxidantes, o licopeno pode reduzir os níveis de colesterol através da supressão da síntese de colesterol, aumento da degradação da LDL e inibição da enzima hidroximetilglutaril coenzima A (HMGCoA) redutase. Estudos sobre os efeitos da suplementação de licopeno na formação de células espumosas in vivo mostraram que o licopeno é capaz de prevenir a aterosclerose, atenuando a formação de células espumosas por mecanismos que envolvem a inibição da HMGCoA redutase e o efluxo de colesterol em macrófagos.

Outro potencial mecanismo protetor inclui a inibição da síntese de colesterol e o aumento da degradação do LDL. O licopeno é altamente lipofílico e mais comumente localizado dentro das membranas celulares e de outros componentes lipídicos e, quando intacto com suas 11 duplas ligações conjugadas, também elimina os radicais peroxilas em membranas celulares. É capaz de atuar, também, na redução da formação de células espumosas por indução com LDL modificada in vitro.

Além da sua ação na oxidação da LDL, o licopeno também pode atuar como antioxidante detendo espécies reativas de oxigênio e reduzindo o estresse oxidativo e o perigo de oxidação dos componentes celulares. O estresse oxidativo é provocado pela alta produção de espécies reativas de oxigênio que causam dano oxidativo em importantes biomoléculas, como os lipídios, oxidando os ácidos graxos insaturados, proteínas, aminoácidos e DNA, o que provoca danos em sua estrutura que se acumulam nas células e aumentam o risco para uma enfermidade crônica. As espécies reativas de oxigênio são produzidas endogenamente como produto do processo metabólico normal ou de fatores da vida diária como a dieta, fumaça de cigarro e o exercício.

Enquanto o dano oxidativo de lipídios, proteínas e DNA está implicado no desenvolvimento das enfermidades crônicas, tais como as cardiovasculares, o licopeno atua como potente antioxidante, reduzindo o risco desses acontecimentos. Para ser um antioxidante efetivo, os carotenóides devem estar presentes em concentrações suficientes e no local específico onde as espécies reativas de oxigênio são geradas.

Estudos sugerem que a alta ingestão de licopeno e de alimentos fonte de licopeno está associada à diminuição no risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares, além dos seus efeitos antioxidantes e diminuição da oxidação do LDL; e efeito na função imune, devido a sua habilidade de modular o ambiente celular redox. Além disso, pode provocar a inibição de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão celular. Estudos demonstraram que o licopeno pode reduzir a liberação de citocinas inflamatórias dos macrófagos e tecido adiposo, resultando em efeito antiaterogênico.

Legislação e alegações de funcionalidade

As alegações aprovadas relacionam a propriedade funcional e/ou de saúde de um nutriente ou não nutriente do alimento, conforme o item 3.3 da Resolução nº 18/1999. A mesma especifica a obrigatoriedade quanto a extração dos carotenóides ao consumo humano, sendo classificados como substâncias bioativas pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. As substâncias bioativas estão associadas às propriedades funcionais dos alimentos, que são capazes de fornecer benefícios fisiológicos adicionais, tais como adiar o estabelecimento de doenças crônico-degenerativas e promover melhora da qualidade e expectativa de vida, além de atender aos requerimentos nutricionais básicos.

Segundo a ANVISA, os carotenóides licopeno/luteína/zeaxantina são reconhecidos pela legislação, porém é obrigatório a especificação de alegação: “O carotenóide tem ação antioxidante que protege as células contra os radicais livres. Seu consumo deve estar associado a uma alimentação equilibrada e hábitos de vida saudáveis”. É exigido que se acrescente os requisitos específicos, ou seja, a quantidade de carotenóide contida na porção do produto pronto para consumo deve ser declarada no rótulo, próximo à alegação. No caso de produtos nas formas de cápsulas, tabletes, comprimidos e similares deve-se declarar a quantidade do carotenóide na recomendação diária do produto pronto para o consumo, conforme indicação do fabricante. Deve-se, ainda, apresentar o processo detalhado de obtenção e padronização da substância, incluindo solventes e outros compostos utilizados, bem como apresentar laudo com o teor do(s) resíduo(s) do(s) solvente(s) utilizado(s) e apresentar laudo com o grau de pureza do produto.




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